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医学院李海涛课题组一口气发文初次揭示组卵白巴豆酰化特异识别机

归档日期:08-09       文本归类:洛克菲勒大学      文章编辑:爱尚语录

  组卵白翻译后妆扮是一类紧张的外观遗传调控事宜,被以为组成一类“组卵白暗号”,统制着染色质层面的遗传音讯解读。近年来,受惠于质谱、妆扮特异抗体等身手发扬,浩瀚新型组卵白妆扮被不息浮现。个中一大类是组卵白赖氨酸酰基化妆扮,如乙酰化(Kac)、丙酰化(Kpr)、丁酰化(Kbu)、巴豆酰化(Kcr)、2-羟基异丁酰化(Khib)等(图1左)。组卵白赖氨酸巴豆酰化妆扮是一类从酵母到人类都顽固存正在的“组卵白暗号”,它首要散布正在活泼基因启动子区,或者潜正在巩固子区,调控基因外达。自2011年组卵白巴豆酰化妆扮被判断出以后,缠绕组卵白巴豆酰化的形成、解除和识别机制酌量成为了一个热门。

  左为常睹的组卵白酰基化妆扮类型举例;右为YEATS构造域诈欺“三明治芬芳笼”识别组卵白巴豆酰化妆扮。

  楬橥正在《分子细胞》杂志上的论文通过体例的定量连接和复合物构造解析等作事初度浮现AF9 YEATS构造域是一类组卵白巴豆酰化偏好型阅读器,个中AF9对组卵白H3的9、18和27位赖氨酸巴豆酰化(H3K9cr,H3K18cr,和H3K27cr)的识别技能比相应的乙酰化降低2-3倍;比拟之下,同样是组卵白乙酰化妆扮阅读器家族成员的Bromo构造域却并不具备组卵白巴豆酰化识别偏好性。诈欺内毒素(LPS)刺激下的巨噬细胞基因外达体例,连接染色质免疫共浸淀、荧光定量PCR、深度测序等身手,酌量职员进一步证明AF9 YEATS依赖的组卵白巴豆酰化识别能够引发内毒素诱导的炎症应答基因外达。楬橥正在《细胞酌量》杂志上的论文,浮现YEATS2的YEATS构造域是一个位点特异性的组卵白H3K27cr阅读器;该构造域对巴豆酰化的识别比乙酰化强约7倍,并且还能够容忍分枝状的H3K27hib妆扮(比乙酰化强约2倍)。复合物晶体构造解析(2.1-2.8?)初度揭示两类YEATS构造域具有一个顽固的终局怒放式“芬芳三明治”(aromatic sandwich)口袋,通过一种“π-芬芳环”(π-aromatic)彼此效率达成对巴豆酰酰胺基团的偏好识别(图1右)。这一识别特性与具有侧面怒放式口袋的Bromo构造域统统区别。兴趣的是,正在复合物构造中,AF9 和YEATS2所连接的众肽底物走向相反,进而从分子构造层面证明区别YEATS构造域对组卵白巴豆酰化的识别存正在序列特异性。

  李海涛教员于2010年1月受聘清华大学医学院,首要从事外观遗传调控的分子构造机理酌量,正在与癌症、白血病等人类疾病亲昵干系的“组卵白暗号”分子识别与催化方面博得了一系列原创性劳绩,先后浮现并阐明包罗PHD、ADD、MBT、Spin/Ssty、PHD-Bromo、Bromo-PWWP、YEATS、BAH等正在内的一系列“阅读器”构造域识别组卵白妆扮或其组合的分子机制。目前已正在包罗《自然》、《细胞》正在内的邦际巨子期刊楬橥学术论文、综述或图书章节近50篇,个中一作或通信作家26篇,被同行援用3900众次。上述酌量劳绩是李海涛酌量团队继2014年正在《细胞》发文初度声明YEATS构造域是一类新型组卵白乙酰化妆扮“阅读器”之后,正在外观遗传调控周围的又一紧张学术进献,填充了而今邦际上组卵白巴豆酰化妆扮识别机制酌量的空缺。

  两项酌量作事是清华大学医学院李海涛测验室、美邦洛克菲勒大学C. David Allis测验室、以及美邦德克萨斯大学安德森癌症中央石晓冰测验室团结落成的。个中李海涛教员为两篇作品的配合通信作家;测验室博士后、北京构造生物学高精尖革新中央超卓学者李元元为《分子细胞》论文的配合第一作家;PTN-BBS纠合培育项目2011级博士生赵诞为《细胞酌量》论文第一作家,2015级博士生管海鹏和2013级博士生赵帅差别为第二和第三作家。上述酌量取得邦度自然科学基金委巨大酌量布置、清华大学自决科研布置、生物调理协同革新中央、北京构造生物学高精尖革新中央、清华-北大人命科学纠合中央等资助。衍射数据搜集取得上海同步辐射光源BL17U线站的肆意赞成与协助。

  11月15日,清华大学医学院李海涛酌量组正在《基因与发育》(Genes & Development)杂志楬橥了题为“NRMT1催化组卵白氨基终局甲基化的分子机制”(Molecular Basis for Histone N-terminal Methylation by NRMT1)的论文,初度报道了人源氨基终局甲基改变酶NRMT1与人着丝粒组卵白CENP-A的复合物晶体构造,并通过一系列生化测验,阐了解NRMT1识别组卵白底物并举办氨基终局甲基化的分子机制。本作事进一步揭示了组卵白妆扮调控的繁复度和周密性。清华大学医学院博士生吴若溪为本文第一作家,李海涛为本文通信作家。

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